突破生殖桎梏，回到生命起点！
Posted by 人事部 /1970-01-01 /
突破生殖桎梏，回到生命起点！
要说衰老科学近年发展，可谓日新月异，迸发出绚烂的生命力，领域内诸多重磅发现层出不穷，若要从中选出最引人瞩目的成果，便无法不提细胞表观遗传重编程技术。顶刊常客、问鼎诺奖、资本入局，实力强劲的重编程技术已经走向抗衰舞台中央。
问细胞重编程为何如此备受青睐，那必是要归于其“逆转时光”的伟力，让无法再度分化的成熟体细胞重新拥有分化能力。然至今，这一“回头路”还未到终点，停在多潜能干细胞阶段，距离无限潜能、能发育成完整个体的全能干细胞还差最后一步。
本项重磅研究“Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail”正以Accelerated Article Preview（AAP，加速文章预览）形式发布于全球顶级科学期刊Nature。
一如世间花木千奇百态，却都起源于小小的种子，人类生命最初也从一粒豆子般的受精卵开始。在受精卵及其早期，可以说是“一切皆有可能”，这一时期的胚胎细胞拥有无限可能，可以分化成胚胎或胚胎外任何种类的细胞，被称为全能干细胞（Totipotent Stem Cells）[2]。
然而，对于细胞的分化潜力来说，最大的“敌人”就是时间。随着胚胎细胞的不断分裂与发育，细胞的全能性会逐渐丧失，转为多潜能干细胞（Pluripotent Stem Cells）。此时，细胞的分化能力仍然很强，可以产生机体几乎所有类型细胞，但对胎盘这样的胚外组织[3]，则是“有心无力”。
再往后，细胞干性进一步下降，到新生命诞生时，存于体内的便是仅能分化成特定谱系、有限细胞类型的多能/专能干细胞（Multipotent/Unitipotent Stem Cells）。之后，走上成长为行使不同功能的成熟体细胞，再经历增殖、衰老、凋亡的程序化命运。
那么，我们有无可能去改变这种细胞命运呢？随着生命科学与再生医学的不断发展，这一设想被逐步实现。
2006年起，日本学者山中伸弥借助特定转录因子，诱导小鼠与人体成熟细胞重回干细胞[5, 6]；在今年，知名抗衰老公司Altos Lab科研团队更是一连数月公布重编程研究重要成果[7-10]。同时，不少学者还另辟蹊径，选择利用风险更低、更易操控的化学因子开展细胞诱导，并成功实现人体细胞化学重编程[11, 12]。
然阳光之下，总有阴翳，虽然表面上细胞重编程发展风风火火，一派繁荣景象，但至今仍存难题悬而未决：重编程技术还只能让成熟细胞回到多潜能干细胞时期，距“无所不能”的全能干细胞阶段还差临门一脚。而解答这一疑惑，对理解生命起源、干预细胞衰老进程至关重要。
为了打通细胞“返老还童”路上的最后一关，多年来，清华大学丁胜教授团队一直在探索，通过对3000余种化学物质及其组合进行筛选，最终，他们发现TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6三种小分子组合（简称TAW），成功诱导小鼠胚胎干细胞“倒回”二细胞胚胎阶段的全能干细胞，并命名其为ciTotiSCs（化学诱导的全能干细胞）。
• TTNPB：维甲酸受体激动剂，可诱导细胞全能性
•氮杂坎帕罗酮（1-Azakenpaullone）：可抑制TTNPB使用副作用、促进全能干细胞自我更新
• WS6：可促进、维持全能干细胞稳定
随后，研究人员对所得ciTotiSCs进行了极为严苛的组学检验——同时分析转录组、表型组和代谢组水平变化，证实ciTotiSCs与全能干细胞相近：与全能性相关的数百个关键基因在ciTotiSCs中被开启，而与多潜能干细胞密切相关的基因则在TAW诱导下被沉默。
后续研究中发现，不同于胚胎干细胞，无论是体外细胞环境或是组织中，ciTotiSCs均能同时形成胚胎与胚外组织（如滋养层巨细胞），并能在分裂后产生多潜能干细胞。这意味着，ciTotiSCs具备发育为完整个体的潜能。
而ciTotiSCs被注入小鼠早期胚胎后，这些细胞成功“加入”，分化为小鼠的胚内与胎盘组织（胎盘属于胚外组织）。
可以说，经过TAW物质诱导后，细胞的分化潜力被最大程度激发，直接回到了生命起点。
作为一篇6月10日刚被期刊正式接收、短短10天后就迅速上线的研究，Nature杂志的发布速度，很大程度上已从侧面说明了此次成果的不凡价值。
一来，此文既出，表明人类初步实现了从非生殖细胞中“创造”生命，对生命起源拥有了更加深刻的认识；二来，利用化学重编程的方法完成全能干细胞诱导，指出了一条较为清晰明确、情景可控的途径。无论哪一条，都堪称人类再生医学历史上里程碑式的突破。
毫不夸张说，该成果为再次创造个体生命，甚至加速不同物种的进化创造了可能，“作为科学家，我们会专注于推动科学发现，并为未来的研究者奠定科学研究与社会伦理层面决策的知识与工具。科学极限的突破或可推动公共政策的改革，合理调整科学研究与社会伦理的平衡，让科学能有更多探索的空间，为人类的发展拓宽边界。”